Estudio sugiere ampliar el alfabeto genético puede ser más fácil de lo que se pensaba

 

LA JOLLA, CA: un nuevo estudio liderado por científicos del Instituto de Investigación Scripps sugiere que el proceso de replicación de ADN, las instrucciones genéticas de organismos vivos que se compone de cuatro bases (C, G, A y T) — está más abierta a letras antinatural que se había pensado previamente. Un ampliado “alfabeto del ADN” podía llevar más información que ADN natural, potencialmente de codificación para una gama mucho más amplia de las moléculas y permitiendo una variedad de aplicaciones potentes, de sondas moleculares precisos y nanomáquinas útiles nuevas formas de vida.


El nuevo estudio, que aparece en la edición 03 de junio de 2012 de Nature Chemical Biology, resuelve el misterio de cómo puede ir un par de bases de ADN artificiales previamente identificado mediante el proceso de replicación de ADN casi tan eficientemente como las cuatro bases naturales.


“Ahora sabemos que la replicación eficaz de nuestra pareja antinatural de base no es una casualidad y que el proceso de replicación es más flexible de lo que había sido asumido,” dijo Floyd E. Romesberg, profesor asociado de Investigación Scripps, principal promotor de las nuevas bases de ADN y un autor principal del nuevo estudio. El laboratorio Romesberg colaboró en el nuevo estudio con el laboratorio del autor co-senior Andreas Marx en la Universidad de Konstanz en Alemania y el laboratorio de Tammy J. Dwyer en la Universidad de San Diego.


Agregar el alfabeto de ADN


Romesberg y su laboratorio han estado intentando encontrar una manera de extender el alfabeto de ADN desde finales de los 90. En 2008, se desarrollaron las bases eficiente replicación NaM y 5SICS, que vienen juntos como base complementaria par dentro de la hélice del ADN, tanto como en el ADN normal, los pares de base adenina (A) con timina (T) y citosina (C) pares con guanina (G).


El siguiente año, Romesberg y colegas mostraron que NaM y 5SICS podría ser eficientemente transcrito en ARN en el plato de laboratorio. Pero el éxito de estas bases en imitando la funcionalidad de bases naturales era un poco misteriosa. Habían sido encontrado simplemente por miles de sintéticas moléculas de nucleótido-como para los que se replicaron más eficiente de detección. Y había sido claro inmediatamente que sus estructuras químicas carecen de la capacidad para formar enlaces de hidrógeno que se unen a naturales de pares de bases en el ADN. Dichos bonos habían pensados que un requisito absoluto para el éxito de replicación del ADN, un proceso en el que un gran enzima, la ADN polimerasa, mueve a lo largo de una sola, sin envasar hebra de ADN y suturas juntos la oposición strand, una base complementaria a la vez.


Un estudio principio estructural de un par de base muy similar en el ADN de doble hélice añadido a las preocupaciones del Romesberg. Los datos sugieren fuertemente que NaM y 5SICS no aproximarse siquiera la geometría de la periferia a la periferia de pares de bases naturales — denominado la geometría de Watson-Crick, después de los descubridores de la doble hélice de ADN. En su lugar, se unen en una moda más laxa, superpuestos, “intercalados”. “Recuerda su vinculación a un ‘mispair,’ como dos bases idénticas juntos, que normalmente no ser reconocido como un par de base válido por la ADN polimerasa,”, dijo Denis Malyshev, un estudiante graduado en el laboratorio de Romesberg, quien fue autor principal junto con Karin Betz de laboratorio de Marx.


Floyd Romesberg es profesor en el Instituto de Investigación Scripps.


(Foto: cortesía del Instituto de Investigación Scripps.)


Todavía en prueba tras prueba, el par de NaM-5SICS fue eficiente replicable. “Nos preguntábamos si de alguna manera estábamos engañar la ADN polimerasa en reconocer,” dijo Romesberg. “No queremos seguir el desarrollo de aplicaciones hasta que teníamos una idea más clara de lo que ocurría durante la replicación”.


Borde con borde


Para obtener la imagen más clara, Romesberg y su laboratorio recurrió a laboratorios de Dwyer y Marx, que tienen experiencia en la búsqueda de las estructuras atómicas de ADN en complejo con ADN polimerasa. Sus datos estructurales demostraron claramente que el par de NaM-5SICS mantener una estructura anormal, intercalada dentro de doble hélice de ADN, pero notablemente adoptar la normal, la periferia a la periferia, “Watson-Crick” posicionamiento cuando presa de la polimerasa durante los momentos cruciales de la replicación del ADN.


“El ADN polimerasa induce al parecer este par de base natural para formar una estructura que es virtualmente indistinguible de un par de base natural,” dijo Malyshev.


NaM y 5SICS, carecen de enlaces de hidrógeno, se mantuvo en la doble hélice de ADN por fuerzas “hidrofóbico”, que causan ciertas estructuras moleculares (como aquellos encontrados en petróleo) a ser repelidos por moléculas de agua y así se aferran junto en un medio acuoso. “Es muy posible que estas fuerzas hidrofóbicas tienen características que permiten la flexibilidad y la capacidad de réplica de la pareja de base NaM-5SICS,” dijo Romesberg. “Ciertamente si su aberrante estructura en doble hélice se celebraron juntos por covalente más rígida, no habría podido pop en la estructura correcta durante la replicación del ADN.”


¿Una elección arbitraria?


El hallazgo sugiere que NaM-5SICS y potencialmente otras, hidrófobos dependientes de pares de bases podrían algún día utilizarse para extender el alfabeto del ADN. También insinúa elección de esa evolución del alfabeto de ADN de cuatro letras existente — en este planeta, pudo haber sido algo arbitrario. “Parece que la vida podría haberse basada en muchos otros sistemas genéticos,” dijo Romesberg.


Ahora están tratando de él y sus colegas de laboratorio para optimizar la funcionalidad básica de NaM y 5SICS y para mostrar que estas nuevas bases pueden trabajar junto a naturales bases en el ADN de una célula viva.


“Si podemos lograr este nuevo par de base para replicar con alta eficiencia y fidelidad en vivo, tendremos un organismo semisintéticas”, dijo Romesberg. “Las cosas que uno puede hacer con que son bastante mente soplando”.


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