Mutación en el gen IDH un posible objetivo para el tratamiento de la LMA

Muchos pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) comparten una mutación en un gen llamado IDH. Un estudio del centro de cáncer de la Universidad de Colorado publicado esta semana en la revista leucemia linfoma & muestra que esta mutación de IDH puede ser el primer domino en una cadena que lleva a una forma más agresiva de la enfermedad.

“De hecho, no es IDH sí que causa el problema,” dice Dan Pollyea, MD, MS, investigador en el centro de cáncer de CU y profesor adjunto de Oncología hematológica en la Universidad de Colorado School of Medicine. Por el contrario, la mutación en IDH conduce a exponencialmente mayores niveles de sangre de una proteína llamada 2-hydroxyglutarate. Esta proteína “mucks,” como dice Pollyea, otros genes que a su vez promoción el cáncer o no inhibir su crecimiento.

El estudio reciente muestra que pacientes de LMA en remisión que mantienen altos niveles de 2-hydroxyglutarate – debido universalmente una mutación de IDH – son mucho más probables que la recaída de pacientes sin niveles elevados de manera similar.

La cadena de causalidad incluye enlaces de otra pareja.

“2-hydroxyglutarate reduce la capacidad de genes para regular ellos mismos,” dice Pollyea. Con el tiempo genes acumulan cosas en forma de metilación – estos grupos metilo fije para silenciar partes de promotores de genes, ayudando a decidir qué genes son y no se convierten en proteínas. Demasiado metilación está asociado con muchos tipos de cáncer, incluyendo AML. Y 2-hydroxyglutarate se apaga uno de los genes de regulación de la metilación del cuerpo.

Para que una mutación de IDH conduce a alta 2-hydroxyglutarate, conduce a la regulación de los genes malos, conduce a la hipermetilación, conduce a LMA.

Pollyea espera detener el primer domino caiga al apuntar a mutaciones de IDH. “Imaginar prospectivamente screening para pacientes y luego si tienen la mutación, podríamos usar algo como un inhibidor IDH”, dice Pollyea. Apague esta mutación y médicos pueden girar de la enfermedad, o al menos sus características más agresivas.

Pero las pruebas genéticas por mutación de IDH actualmente están costoso y lento. Y tan Pollyea pretende identificar a los pacientes con la mutación de IDH mirando aguas abajo – pruebas de niveles de sangre de 2-hydroxyglutarate, desarrollando en el centro de cáncer de CU podrían determinar a los pacientes probablemente se beneficien de un inhibidor IDH.

Finalmente, Pollyea y colegas incluyendo a James DeGregori, PhD, el biólogo molecular están explorando formas novedosas para la mutación de IDH de destino. “Creo que incluso más allá de la promesa real de fármacos inhibidores de IDH, esto es un punto débil potencial para AML que puede orientarse en diversas formas”, dice Pollyea.

Pollyea se señala también que mutaciones de IDH fueron descubiertos primero en tumores cerebrales y también se han encontrado en otros tipos de cáncer. Una técnica dirigida a la mutación del IDH en la LMA puede tener implicaciones de gran alcance para una variedad de cánceres.

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