Terapia contra el cáncer que impulsa el sistema inmunológico listo para probar más amplio

Dos ensayos clínicos dirigidos por investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center en colaboración con otros centros médicos, pruebas de drogas experimentales encaminadas a restablecer la capacidad del sistema inmunológico para tintas y ataque de cáncer, han mostrado resultados prometedores comienzos en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, melanoma y cáncer de riñón. Más de 500 pacientes fueron tratados en los estudios de dos drogas que se dirigen a la misma vía inmune represivo, y los investigadores dicen que hay pruebas suficientes para apoyar una prueba más amplia en grupos mayores de pacientes.

Resultados de la fase ensayos clínicos será publicado en línea el 2 de junio en el New England Journal of Medicine y presentado en la reunión anual de la sociedad estadounidense de Oncología Clínica (Abstracts 2509 # y # 2510) de 2012.

“Basándose en las tasas de respuesta positiva a estas drogas y longevidad de muchas de estas respuestas, creemos que deben avanzar nuevos ensayos clínicos,” dice Suzanne Topalian, M.D., profesor de cirugía y oncología en Johns Hopkins. Análisis preliminar muestran que, entre los pacientes respondieron que fueron seguidos por más de un año, las respuestas se mantuvieron por más de un año en dos tercios de los tratados en un estudio clínico y en la mitad de quienes están en el otro ensayo.

Las terapias basadas en inmune probadas en los dos ensayos clínicos, ambos realizados por Bristol-Myers Squibb, objetivo no para matar las células cancerosas directamente, pero para bloquear una vía que protege las células del tumor de componentes del sistema inmunológico capaces y preparadas para la lucha contra el cáncer.

El itinerario incluye dos proteínas llamadas programada muerte-1 (PD-1), expresado en la superficie de las células inmunes y programada muerte ligando-1 (PD-L1), expresado en las células cancerosas. Cuando se unen PD-1 y PD-L1, forman un bioquímico “escudo” que protege a las células tumorales se destruye el sistema inmunológico. Otra proteína involucrada en la vía y también expresada por las células del sistema inmunitario, muerte programada ligando ?? (PD-L2), originalmente fue descubierta por los investigadores de Johns Hopkins.

Para hacer que las células cancerosas más vulnerables al ataque por el sistema inmunológico, investigadores cada una de las dos drogas–BMS-936558, que bloquea el PD-1, y BMS-936559, que bloquea el PD-L1 – probado en diferentes ensayos clínicos realizados en varios hospitales de U.S.. Los fármacos se administran por vía intravenosa en una clínica ambulatoria cada dos semanas, y los pacientes pueden permanecer en el tratamiento de hasta dos años.

La droga bloqueo PD-1 fue probada en 296 pacientes con varios tipos de cáncer avanzados que no han respondido a tratamientos estándar. De esos pacientes que recibieron la terapia anti-PD-1, 240 quien inició tratamiento de julio de 2011 se analizaron para respuesta de tumor. Contracción importante tumor fue vista en 14 de 76 pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (18%), 26 de 94 pacientes de melanoma (28%) y nueve de 33 pacientes de cáncer de riñón (27%).

En este juicio, algunos pacientes la enfermedad estable experimentados durante seis meses o más, incluidos cinco de los pacientes con cáncer pulmonar de 76 (siete por ciento), seis de 94 pacientes de melanoma (seis por ciento) y nueve de 33 pacientes de cáncer de riñón (27%). Los investigadores dicen que se necesitarán estudios clínicos adicionales para determinar el impacto potencial de la droga en la supervivencia.

“Este nivel de respuesta en pacientes con cáncer de pulmón avanzado, que es normalmente no responda a base inmune terapias, fue inesperado y notables,”, dice Julie Brahmer, M.D., profesor de oncología en Johns Hopkins.

La terapia anti-PD-L1 también mostró respuestas entre 207 pacientes tratados. Cinco de 49 (10%) no pequeñas células pacientes de cáncer de pulmón, respondieron nueve de 52 pacientes de melanoma (17%) y dos de 17 pacientes con cáncer de riñón (12%).

“Los resultados positivos de ambas drogas nos dan una buena indicación de que la vía del PD-L1/PD-1 es un destino importante para la terapia del cáncer,” dice Topalian.

La terapia anti-PD1 causó serias toxicidades en 41 de 296 pacientes (14%). Muchas de las toxicidades eran inmune relacionado, incluyendo inflamación del colon, anormalidades en tiroides y tres muertes por neumonitis (inflamación del pulmón). Los investigadores dicen que están trabajando con colegas en todo el país para desarrollar mejores métodos para la detección precoz y tratamiento efectivo de neumonitis. Otras toxicidades menos graves incluyen fatiga, picazón y erupción cutánea. La terapia anti-PD-L1 causó toxicidades graves de nueve por ciento y ninguna muerte.

Entre los pacientes que reciben anti-PD-1, tumor muestras de 42 pacientes de estudio antes de que reciban la terapia experimental se evaluaron en Johns Hopkins Medicine de marcadores moleculares que pueden correlacionar con respuesta clínica. Los investigadores encontraron PD-L1, la proteína socio PD-1, en 25 de las 42 muestras. Nueve de los 25 pacientes con tumores experimentados tumor contracción de PD-L1-positivo, en comparación con ninguno de los pacientes con PD-L1 negativo tumores.

“Estos primeros resultados indican que expresión PD-L1 en biopsias de pretratamiento tumor puede correlacionar con respuesta clínica a terapia anti-PD-1, pero más trabajo que hacer para confirmar esto,” dice Brahmer.

Las dos terapias dirigidas a la vía del PD-1/PD-L1 están en la misma clase de las llamadas “terapias de anticuerpos,” que están hechas de proteínas que destino y unirse a ciertas moléculas en la superficie celular. Otras terapias de anticuerpo incluyen esos medicamentos como Rituxan, Erbitux y Herceptin.

“Sólo hemos arañado la superficie de investigación clínica y de laboratorio de estos fármacos,” dice Topalian.

En definitiva, ellos envision de aumentar la eficacia de la terapia de combinación con otros agentes anticancerígenos, incluyendo vacunas contra el cáncer.

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